ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾール誘導体ならびに使用方法

专利摘要:
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または緩和される状態または障害の治療に有用である。また、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、かかる化合物および組成物の使用方法、ならびに化合物の調製方法が開示される。
公开号:JP2011507884A
申请号:JP2010539797
申请日:2008-12-18
公开日:2011-03-10
发明作者:アルテンバツク，ロバート・ジエイ；ウエイクフイールド，ブライアン・デイー；グフエサー，グレゴリー・エイ；コワート，マーロン・デイー；シエ，ジン・シー；ジヤオ，チエン；ブラツク，ローレンス・エイ；リウ，ホアチン
申请人:アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；
IPC主号:C07D417-04

专利说明:

[0001] 本発明は、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾール誘導体などの複素環式化合物、かかる化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、ならびにかかる化合物および組成物を使用した状態および障害の治療方法に関する。]
背景技術

[0002] ヒスタミンは、周知の神経活動の調節因子である。一般に、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３およびヒスタミン−４と呼ばれる少なくとも４種のヒスタミン受容体が文献において報告されている。ヒスタミン−３受容体として公知の種類のヒスタミン受容体は、中枢神経系の神経伝達において役割を担っていると考えられる。]
[0003] ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、ヒスタミン感作性神経終末において最初に薬理学的に特徴付けられ（Ｎａｔｕｒｅ、３０２：８３２−８３７頁（１９８３年））、該受容体は、中枢神経系および末梢器官の両方、特に肺、心臓血管系および消化管において、神経伝達物質の放出を調節する。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経終末に対して、ならびにアドレナリン、コリン、セロトニンおよびドーパミン活性などの他の活性を有するニューロンに対しても、前シナプスに配置されていると考えられる。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの発生によって確認されている（（Ｎａｔｕｒｅ、３２７：１１７−１２３頁（１９８７年）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８年））。]
[0004] Ｈ３受容体における活性は、Ｈ３受容体リガンドの投与によって改変または調節することができる。リガンドは、アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト活性を示すことができる。例えば、Ｈ３受容体は、他の全身作用の中でも、記憶および認知過程、神経学的過程、心臓血管機能および血糖の調節に関係する状態および障害に関連している。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な種類の化合物が存在するが、治療法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体において活性を示すさらなる化合物を提供することは有益であるはずである。]
先行技術

[0005] Ｎａｔｕｒｅ、３０２：８３２−８３７頁（１９８３年）
Ｎａｔｕｒｅ、３２７：１１７−１２３頁（１９８７年）
ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９８年）]
課題を解決するための手段

[0006] （発明の要旨）
本発明は、ベンゾチアゾールおよびベンゾオキサゾール、より具体的には式（Ｉ）]
[0007] の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミドもしくは放射標識体を有する２−ジアミノ−ベンゾチアゾールおよび２−ジアミノ−ベンゾオキサゾール誘導体を対象とし、式中、
Ｚは、硫黄および酸素から選択される原子であり、
ｎは、０から２の整数であり、
ｐは、０から１の整数であり、
Ｒ１およびＲ２の一方は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）、式−Ｌ−Ｒ６の基または式−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂの基であり、
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択され、またはＲ４およびＲ５は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、式]
[0008] の非芳香環を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、出現するごとに独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Ｑは、ＯおよびＳから選択され、
ｍは、１から５の整数であり、
Ｒ６は、Ｌが結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ１５）−である場合には、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式から選択され、またはＲ６は、Ｌが結合である場合にはブロモであり、
Ｒ６ａは、二価の５員から６員のヘテロアリール環、二価のシアノフェニル、二価の８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および二価の４員から１２員の複素環式環から選択され、
Ｒ６ｂは、水素、５員から６員のヘテロアリール環、アリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式環から選択され、
Ｌ、Ｌ２ａおよびＬ２ｂは、それぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、出現するごとに、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルおよび（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）ＮＣ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、独立に、出現するごとに、水素および低級アルキルから選択され、
ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびホルミルから選択される。]
[0009] 本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。かかる組成物は、本発明の方法に従って、一般にＨ３受容体活性に関係する状態および障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として投与することができる。]
[0010] 本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性の選択的調節方法に関する。該方法は、哺乳動物におけるＨ３受容体の調節に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。より具体的には、該方法は、記憶および認知過程、神経学的過程、心臓血管機能および体重に関係する状態および障害の治療または予防に有用である。したがって本発明の化合物および組成物は、Ｈ３受容体によって調節される疾患の治療または予防のための医薬品として有用である。]
[0011] 本発明のさらに別の態様は、放射性リガンドとして有用な放射標識医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物の放射標識体は、本発明の組成物として提供することができ、本発明の方法に従って、一般には、例えば医用画像においてＨ３受容体活性に関係する状態および障害を評価または診断するために投与することができる。より具体的には、本発明の化合物の陽電子放出同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン断層法）における医用画像のために使用することができ、ヒスタミンＨ３受容体の位置およびこれらの受容体がリガンドによって占有されている度合いを決定することができる。この使用において、本発明の化合物は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎから選択される陽電子放出同位体の少なくとも１つの原子を有する。本発明の化合物はまた、ｓＰＥＣＴ画像に有用な同位体、例えば１２３Ｉを組み込むことができる。]
[0012] 化合物、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、該化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防する方法、該化合物の放射標識体、ならびに該化合物の放射標識体を含有する組成物を、以下にさらに記載する。]
実施例

[0013] 用語の定義
本明細書で使用される通り、幾つかの用語は、以下に詳説する通り、以下の定義を指すものとする。]
[0014] 「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アシルの代表例には、それに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。]
[0015] 「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアシル基を意味する。アシルオキシの代表例には、それに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチリルオキシが含まれる。]
[0016] 「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素、好ましくは２、３、４、５または６個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、それに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−へプテニル、２−メチル−１−へプテニルおよび３−デセニルが含まれる。]
[0017] 「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。]
[0018] 「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りの別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれる。]
[0019] 「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。]
[0020] 「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。]
[0021] 「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのイミノ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシイミノの代表例には、それに限定されるものではないが、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが含まれる。]
[0022] 「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが含まれる。]
[0023] 「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１０個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。アルキル基の炭素原子のそれぞれは、水素で置換されており、またはアシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−および（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されている。]
[0024] 「アルキレン」という用語は、１個から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、それに限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。]
[0025] 「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、ＮＨ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノが含まれる。]
[0026] 「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル等が含まれる。]
[0027] 「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。]
[0028] 「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、それに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。]
[0029] 「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子、好ましくは２、３、４または５個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキニルの代表例には、それに限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。]
[0030] 「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例には、それに限定されるものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、２−フルオロエチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。]
[0031] 「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を意味する。]
[0032] 「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、二環式アリールに含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの代表例には、それに限定されるものではないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが含まれる。三環式アリールは、アントラセンもしくはフェナントレンなどの三環式アリール環系、シクロアルキルに縮合した二環式アリール、シクロアルケニルに縮合した二環式アリールまたはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリールは、三環式アリールに含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリールの代表例には、それに限定されるものではないが、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが含まれる。]
[0033] 本発明のアリール基の炭素原子は、水素で置換されており、または場合によって、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。アリール基がフェニル基である場合、置換基の数は、０、１、２、３、４または５個である。アリール基が二環式アリールである場合、置換基の数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個である。アリール基が三環式アリールである場合、置換基の数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個である。]
[0034] 「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが含まれる。]
[0035] 「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。]
[0036] 「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。]
[0037] 「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素を介して親分子部分に結合している−ＣＮ基を意味する。]
[0038] 「シアノフェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル基を介して親分子部分に付加している−ＣＮ基を意味し、これには、それに限定されるものではないが、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび２−シアノフェニルが含まれる。]
[0039] 「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。]
[0040] 本発明のシクロアルキル基の炭素原子のそれぞれは、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される０、１または２個の置換基で置換されている。]
[0041] 「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りのシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、それに限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルが含まれる。]
[0042] 「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの２つの独立したアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、それに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノおよびブチルメチルアミノが含まれる。]
[0043] 「フルオロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｆを意味する。]
[0044] 「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのフルオロ基を意味する。フルオロアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。]
[0045] 「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのフルオロ基を意味する。フルオロアルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロピルオキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。]
[0046] 「ホルミル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。]
[0047] 「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。]
[0048] 「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルコキシを介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、それに限定されるものではないが、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。]
[0049] 「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。]
[0050] 「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素もしくは硫黄、またはそれらの互変異性体から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する芳香環を指す。かかる環は、本明細書でさらに記載する通り、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール環は、親分子部分またはＬ、Ｌ２ａもしくはＬ２ｂ（Ｌ、Ｌ２ａまたはＬ２ｂは、式（Ｉ）で定義されている。）に、炭素または窒素原子を介して結合している。]
[0051] 「単環式ヘテロアリール」または「５員または６員のヘテロアリール環」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素もしくは硫黄、またはそれらの互変異性体から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５員または６員の芳香環を指す。かかる環の例には、それに限定されるものではないが、１個の炭素がＯもしくはＳ原子で置き換えられており、１、２もしくは３個のＮ原子が適切な方式で配置して芳香環をもたらす環、または環中の２個の炭素原子が１個のＯもしくはＳ原子および１個のＮ原子で置き換えられている環が含まれる。かかる環には、それに限定されるものではないが、環の炭素原子の１個から４個が窒素原子で置き換えられている６員の芳香環、環中に硫黄、酸素または窒素を含有する５員環、１個から４個の窒素原子を含有する５員環、ならびに酸素または硫黄および１個から３個の窒素原子を含有する５員環が含まれ得る。５員から６員のヘテロアリール環の代表例には、それに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリルが含まれる。]
[0052] 「二環式ヘテロアリール」または「８員から１２員の二環式ヘテロアリール環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも３つの二重結合を含有し、環の原子が、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式芳香環を指す。二環式ヘテロアリール環の代表例には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）またはベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン−イルおよびピローロピリミジニルが含まれる。]
[0053] 本発明のヘテロアリール基は、それが単環式でも二環式でも、水素で置換されていてよく、または場合によって、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。単環式ヘテロアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環は、０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。二環式ヘテロアリールまたは８員から１２員の二環式ヘテロアリール環は、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基で置換されている。本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在することができる。]
[0054] 「複素環式環」および「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有し、さらに４個の他の原子に結合している少なくとも１個の炭素原子、またはオキソ基で置換されており２個の他の原子に結合している１個の炭素原子のいずれかを含有する、４員から１２員の単環式または二環式環を指す。４員および５員環は、０個または１個の二重結合を有することができる。６員環は、０、１または２個の二重結合を有することができる。７員および８員環は、０、１、２または３個の二重結合を有することができる。本発明の非芳香族複素環式基は、炭素原子または窒素原子を介して結合することができる。非芳香族複素環式基は、互変異性体として存在することができる。窒素含有複素環の代表例には、それに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニルおよびチオモルホリニルが含まれる。非窒素含有非芳香族複素環の代表例には、それに限定されるものではないが、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび［１，３］ジオキソラニルが含まれる。]
[0055] 本発明の非芳香族複素環は、水素で置換されており、または場合によって、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から独立に選択される０、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の置換基で置換されている。]
[0056] 複素環の追加の代表例には、それに限定されるものではないが、アゼチジン−２−オン、アゼパン−２−オン、イソインドリン−１，３−ジオン、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピロリジン−２−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−４（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ピペリジン−２−オン、モルホリン−２−オン、モルホリン−３−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、キナゾリン−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、チアジアジノン、オキサジアゾロン、オキサジアジノン、オキサゾリジン−２−オンおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンが含まれる。]
[0057] 「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。]
[0058] 「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義の通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。]
[0059] 「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中に、望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、それに限定されるものではないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸エステルおよび環状ボロン酸エステルが含まれる。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、トリアルキルシリルハロゲン化物、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラートもしくはクロロギ酸アルキルから選択される試薬、ＣＨ２Ｉ２、またはジハロボロン酸エステルと、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジルまたは炭酸ジメチルと反応させることによって、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含有する化合物を、酸およびアルキルアセタールと反応させることによって、ヒドロキシ基上に付加することができる。]
[0060] 「イミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。]
[0061] 「メルカプト」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＨ基を意味する。]
[0062] 「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している−ＮＲＡＲＢ基（式中、ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルおよびホルミルから選択される。）を意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例には、それに限定されるものではないが、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチル等が含まれる。]
[0063] 「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書に定義の通りの−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−の代表例には、それに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、２−フルオロエチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル等が含まれる。]
[0064] 「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル−」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義の通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書に定義の通りの−ＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）スルホニル−の代表例には、それに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。]
[0065] 「−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒ１４ａ基（Ｒ１４ａは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。）がさらに付加されている親部分および（Ｒ１４ｂ）基（Ｒ１４ｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。）が付加されているＳＯ２基に結合しているアミノ基を意味する。−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）の代表例には、それに限定されるものではないが、Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが含まれる。]
[0066] 「−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）」という用語は、本明細書で使用される場合、ＳＯ２基に結合し、スルホニル基を介して親部分に付加している−Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）基（Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。）を意味する。−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）の代表例には、それに限定されるものではないが、（ジメチルアミノ）スルホニルおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルホニルが含まれる。]
[0067] 「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。]
[0068] 「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応から窒素原子を保護することを企図した基を意味する。窒素保護基は、カルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体を含む。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を含有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えば無水アルキル（アルキル−Ｃ＝Ｏ）２Ｏによって表されるような無水ジアルキル、無水アルコキシ、例えば（アリール−Ｃ＝Ｏ）２Ｏによって表されるような無水ジアリール、ハロゲン化アシル、クロロギ酸アルキルまたはハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニルまたはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、塩化ベンジルオキシカルボニル、フッ化ホルミル、塩化フェニルスルホニル、塩化ピバロイル、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸および塩化トリフェニルメチルから選択される試薬と反応させることによって、第１級または第２級アミノ基上に付加される。]
[0069] 「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、（＝Ｏ）を意味する。]
[0070] 「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。]
[0071] 本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」という用語は、ヒスタミンなどのＨ３受容体アゴニストのみによって受容体の活性化を防止する化合物を包含し、またそれを説明するものであり、また「逆アゴニスト」として公知の化合物を包含する。逆アゴニストは、ヒスタミンなどのＨ３受容体アゴニストによって受容体の活性化を防止するだけでなく、内因性のＨ３受容体の活性を阻害する化合物である。]
[0072] 本明細書で使用される場合、「放射標識」という用語は、原子の少なくとも１つが放射性原子または放射性同位体である本発明の化合物を指し、放射性原子または同位体は、γ線またはエネルギー粒子、例えばα粒子もしくはβ粒子または陽電子を自発的に放出する。かかる放射性原子の例には、それに限定されるものではないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。]
[0073] 本発明の化合物
本発明の化合物は、発明の概要に記載の通り、式（Ｉ）を有することができる。]
[0074] 式（Ｉ）の化合物において、ｎは、０から２の整数であり、ｐは、０から１の整数である。好ましくは、ｎは１または２である。好ましくは、ｐは０である。最も好ましくは、ｎは１であり、ｐは０である。]
[0075] Ｚは、硫黄および酸素から選択される原子である。]
[0076] Ｌは、独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択される。Ｌは、好ましくは結合である。]
[0077] 式（Ｉ）の化合物においてＲ１およびＲ２の一方は、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−Ｎ（ＲＡ）アルキルスルホニル、（ＮＲ１４ａＲ１４ｂ）スルホニル−または式−Ｌ−Ｒ６もしくは−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂ−の基である。Ｒ１およびＲ２によって表される他の基は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）または−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）であり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくは、水素またはアルキルであり、特にメチルである。Ｒ１またはＲ２が−Ｌ−Ｒ６または−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂでない場合、好ましい基は水素である。]
[0078] 一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６または−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂであり、Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびフルオロアルコキシである。より好ましくは、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６である。]
[0079] 別の実施形態では、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６または−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂであり、Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびフルオロアルコキシである。より好ましくは、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６である。]
[0080] 一実施形態では、Ｒ６は、Ｌが結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１５）−である場合には、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式から選択される。別の実施形態では、Ｒ６はブロモであり、Ｌは結合である。特にＲ６は、ブロモ、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。好ましくは、Ｒ６は、場合によってシアノで置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ６は、ヘテロアリールまたは複素環である。Ｒ６に適したヘテロアリールの例には、それに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，３］トリアゾリルおよび［１，２，４］トリアゾリルならびにピローロピリミジニルが含まれる。好ましいヘテロアリール環は、例えば、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびピラゾリルである。ヘテロアリール環のそれぞれは独立に、例えば実施例または定義の通り非置換であり、または本明細書で記載した通りの置換基で置換されている。Ｒ６に適した複素環式環の例には、それに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、アゼチジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、（Ｚ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−オニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオニル、ピロリジン−２−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピリジン−４（１Ｈ）−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピペリジン−２−オニル、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、［１，２，４］チアジアゾロニル、［１，２，５］チアジアゾロニル、［１，３，４］チアジアジノニル、［１，２，４］オキサジアゾロニル、［１，２，５］オキサジアゾロニル、［１，３，４］オキサジアジノニル、オキサゾリジン−２−オニル、キナゾリン−４−オニルおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニルが含まれる。好ましい複素環式環は、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、キナゾリン−４−オニルおよびオキサゾリジン−２−オニルである。複素環式環のそれぞれは独立に、例えば実施例または定義の通り非置換であり、または本明細書で記載した通りの置換基で置換されている。]
[0081] Ｌ２ａおよびＬ２ｂは、それぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５は、発明の概要において式（Ｉ）について記載した通りである。好ましくは、Ｌ２ａは結合である。Ｌ２ｂも、結合であることが好ましい。]
[0082] Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）または−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）であり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、発明の概要において式（Ｉ）について記載した通りである。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方水素であることが好ましい。]
[0083] 一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである。この実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピルおよびヒドロキシエチルである。Ｒ４およびＲ５について選択される基は、同じである必要はない。]
[0084] あるいは、より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、非芳香環を形成する。非芳香環は、任意の窒素含有非芳香環を形成することができる。Ｒ４およびＲ５が一緒になって環を形成する実施形態に適した非芳香環の例には、それに限定されるものではないが、式]
[0085] を有する非芳香環が含まれる。
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
ＲｘおよびＲｙは、出現するごとに独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、
Ｑは、ＯまたはＳである。]
[0086] Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について好ましいのは水素である。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４について好ましいのは水素である。]
[0087] 式（ａ）の基は、Ｒ４およびＲ５にとって、それらが一緒になって非芳香環を形成する場合に好ましい。Ｒ４およびＲ５にとって、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって式（ａ）の基を形成する場合に好ましい基は、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンである。]
[0088] 本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物である。]
[0089] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0090] 本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物である。]
[0091] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0092] 本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物である。]
[0093] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0094] 本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物である。]
[0095] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0096] 本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物である。]
[0097] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0098] 本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物である。]
[0099] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｌ−Ｒ６であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0100] すべての実施形態において、式（Ｉ）の化合物における各位置に適した基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５、ならびにｍ、ｎおよびｐによって表される整数は、それぞれ、化合物の他の位置における置換基とは独立に決定することができる。ある変数によって表される好ましい基（例えば、Ｒ１は−ＬＲ６であり、ＬはＲ１ついて定義の通りであり、Ｒ６は複素環である。）は、別の変数の好ましい基（例えば、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５から先に記載の通り、式（ａ）の基である。）を有する式（Ｉ）の化合物に組み込むことができることを企図する。]
[0101] 本発明の一部として企図される一実施形態には、それに限定されるものではないが、ｎが１であり、ｐが０であり、−ＮＲ４Ｒ５がピペリジンであり、Ｌが結合であり、Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。]
[0102] 本発明の一部として企図される一実施形態には、それに限定されるものではないが、ｎが１であり、ｐが０であり、−ＮＲ４Ｒ５がピロリジンであり、Ｌが結合であり、Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。]
[0103] 本発明の一部として企図される一実施形態には、それに限定されるものではないが、ｎが２であり、ｐが０であり、−ＮＲ４Ｒ５がアゼパンであり、Ｌが結合であり、Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。]
[0104] 好ましい化合物の別の実施形態は、Ｒ１が−ＬＲ６であり、Ｌが結合であり、Ｒ６が式（ｃ）の構造である式（Ｉ）の化合物である。]
[0105] 式中、Ｘは、酸素、ＮＲ２０およびＣＲ２１Ｒ２２から選択され、ｑは１から４の整数であり、Ｒ２０は水素および低級アルキルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択され、すべての他の変数は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。]
[0106] 本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物]
[0107] または薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミドまたは放射標識体であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、発明の概要において式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。]
[0108] 本発明の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物である。]
[0109] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0110] 本発明の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物である。]
[0111] 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について記載した通りである。一実施形態では、Ｒ１は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−またはアルコキシカルボニルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−またはアルコキシカルボニルであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方水素であり、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって非芳香環を形成する。]
[0112] 本発明の一部として企図される特定の実施形態には、それに限定されるものではないが、定義した通りの式（Ｉ）の化合物、例えば
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（３−（アゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−アミン；
２−（エチル（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エタノール；
（Ｓ）−（１−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
４−（２−（（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−（（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（アゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（（３’Ｓ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（３−（イソプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｓ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
６−ブロモ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−エチル２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸；
（Ｒ）−モルホリノ（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−イソプロピル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリン酸；
（Ｒ）−メチル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−メチル５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３−オール；
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリミジン−２−オール；
（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリジン−２−オール；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）チアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリダジン−３−オール；
３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−モルホリン−３−オン；
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２，８−ジメチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；
メチル２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート；および
２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド
も含まれる。]
[0113] 化合物名は、ドイツ、フランクフルトのＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ（以前はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅとして公知）から提供されており、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．６．０．２ソフトウェア一式の一部またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．９．０．７の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムであるＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを使用することによって命名する。]
[0114] 本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周りの置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５：１３−３０頁に定義の通りの配置である。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらは、本発明の範囲に具体的に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者で周知の分解によって、合成的に調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載の通り、エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、場合によって、その補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させることによって、または（２）光学エナンチオマーの混合物を、キラルクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって、または（３）分別再結晶法によって例示される。]
[0115] 本発明の化合物は、環上の置換基が、それらが互いに対して環の同じ側にある（シス）、または互いに対して環の逆側にある（トランス）ように結合することができるシスまたはトランス異性体として存在することができる。例えば、シクロブタンは、シスまたはトランス配置で存在することができ、単一の異性体またはシスおよびトランス異性体の混合物として存在することができる。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販の出発材料から、またはシスおよびトランス異性体の混合物の精製によって、単一の異性体として調製することによって、合成的に調製することができる。かかる方法は当業者に周知であり、これには、再結晶化またはクロマトグラフィーによる異性体の分離が含まれ得る。]
[0116] 本発明の化合物は、互変異性体ならびに幾何異性体を有することができ、これらはまた本発明の態様を構成することを理解されたい。本発明の化合物は、各原子が異なる重量を有することができるアイソトポマー、例えば水素および重水素または１２Ｃおよび１３Ｃとして存在できることも理解される。]
[0117] 本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキームおよび方法との関連で、よりよく理解され得る。]
[0118] 以下のスキームおよび実施例の記載に使用されている略語は、以下の通りである。Ａｃはアセチル；ＯＡｃはアセトキシ；Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｕはブチル；ｃｙｃ−Ｈｅｘはシクロヘキシル；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＤＴＡはエチレンジアミンテトラ酢酸；Ｅｔはエチル；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；Ｍｅはメチル；Ｍｓはメタンスルホニル；Ｐｈはフェニル；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル；ｒｔまたはＲＴは「室温」または適切には２０−３０℃の範囲の周囲温度；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＴＥ緩衝剤はＴｒｉｓおよびＥＤＴＡ緩衝剤；ならびにＴｒｉｓはトリスヒドロキシメチルアミノメタン。マイクロ波による加熱は、市販のマイクロ波装置で実施した。]
[0119] 本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な手順を、それに限定されるものではないがスキーム１−１１に示す。]
[0120] 式（９）および（１０）の化合物は、スキーム１に記載の通りに調製することができ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１５）から選択され、
化合物（９）のＸ２は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
化合物（１０）のＸ１は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。]
[0121] 化合物（３）のＸ３は、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。]
[0122] 化合物（２）のＹは、クロロおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される。]
[0123] 購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンは、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物および塩基、特にＣｓ２ＣＯ３で処理した場合、式（４）の中間体を生成する。]
[0124] 式（１）の適切で容易に利用できる多くのヒドロキシ置換アミンが存在する。かかるヒドロキシ置換アミンの例は、それに限定されるものではないが、表１に示したものによって例示される。]
[0125] ]
[0126] Ｙがクロロである場合の式（２）の化合物は、６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（ＣＡＳ＃８０９４５−８６−４、Ａｌｄｒｉｃｈ）および５−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（ＣＡＳ＃８２４４０３−２６−１、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｄａｘｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｌｔｄ．、Ｎａｎｊｉｎｇ、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ）などで購入することができ、Ｙが−ＳＯ２ＣＨ３である場合には、当業者に公知の方法を使用して、適切に置換された市販の式（１１）のアニリンから調製することができる（スキーム２参照）。]
[0127] したがって、式（１１）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、約９５℃に加熱した場合（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４２（４）、７２７−７３０頁）、式（１２）の化合物を生成する。式（１２）の化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化メチルで処理することによって、式（１３）の化合物が得られる。式（１３）の化合物におけるメチルチオ基を、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で酸化することによって（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８４年、２１２５−２１２８頁）、式（２）の化合物（Ｙ＝ＳＯ２ＭＥ）が得られる。かかる適切に置換されたアニリンの例は、それに限定されるものではないが、表２に示したものによって例示される。]
[0128] ]
[0129] スキーム１に戻ると、式（３）の化合物は、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソチオシアナートベンゼン（ＣＡＳ＃８１１７１−７１−３、Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニルイソチオシアネート（ＣＡＳ＃８８６５０１−３７−７、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．１７４１ Ｏｌｄ Ｄｕｎｂａｒ Ｒｄ．、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、２９１７２）などで購入することもでき、または適切に置換された市販のアニリン（表２参照）から、チオホスゲンで処理し（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６年、１６、３９７５−８０頁）、Ｏ，Ｏ−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオアートで処理することによって（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、５１（１３）、２６１３−５頁）、または最初にトリエチルアミンの存在下、カルボンジスルフィドで処理し、続いてクロロギ酸エチルを添加することによって（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．２００６年、１２７、１８２−６頁）、調製することができる。]
[0130] 式（９）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（５）の化合物に変換することができる。]
[0131] 「鈴木法」では、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製した（表３参照）ボロン酸（Ｒ２４＝Ｈ）またはボロン酸エステル（各Ｒ２４＝メチルもしくはアルキル、または混合した両方のＲ２４＝ピコリニル）が、ハロゲン部位Ｘ１において、それに限定されるものではないが、二酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、場合によって（ｃｙｃ−Ｈｅｘ）２ＰＲ２５（Ｒ２５は、アリールまたはビフェニル、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルである。）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどのパラジウムリガンドが添加されて、それに限定されるものではないが、水性Ｋ３ＰＯ４もしくはＮａ２ＣＯ３またはＫＦなどの塩基の存在下で反応して、Ｌが結合である式（５）の化合物が得られる。]
[0132] 市販のまたは合成有機化学の科学文献に記載の通り調製することができる多くのアリール、ヘテロアリール、ならびに複素環式ボロン酸およびボロン酸エステルが存在する。式（Ｉ）の化合物の合成のための、ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の一般的な例を、表３に示す。]
[0133] ]
[0134] 式Ｒ６−Ｂ（ＯＲ２４）２および]
[0135] のボロン酸またはボロン酸エステルは、対応するＲ６のハロゲン化物またはトリフラートから（Ｒ６は、アリール、５員から６員のヘテロアリール環または８員から１２員の二環式ヘテロアリール環である。）、（１）有機リチウム剤を用いて金属交換し、続いてホウ酸アルキルもしくはホウ酸ピナコールを添加すること、または（２）それに限定されるものではないが、ビス（ピナコラート）ジボロン（ＣＡＳ＃７３１８３−３４−３）もしくはビス（ピナコラート）ボランなどの試薬を用いてクロスカップリングすることのいずれかによって調製することができる。最初の方法を記載している参考文献は、Ｂ．Ｔ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２：４２０１頁（２０００年）；Ｍ．Ｄ．Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：２９９１頁（２００１年）；Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２：１２７４頁（１９９９年）；Ｒ．Ｌ．Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８１：４９８−５０１頁（１９５９年）；およびＦ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２２２９−２２３７（２００１年）である。第２の方法を記載している参考文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：９８１３−９８１６頁（２００１年）；Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０：７５０８−７５１０頁（１９９５）；およびＴａｋａｇｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：５６４９−５６５１頁（２００２年）である。]
[0136] ボロン酸およびボロン酸エステルの他の調製方法は、Ｏ．Ｂａｕｄｏｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６５：９２６８−９２７１頁（２０００年）に記載されており、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフラートは、ジオキサン中トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、ピナコールボランなどのジアルキルオキシボランで処理される。]
[0137] 「ウルマン法」では、銅／ヨウ化銅（１）触媒作用が、一般にピリジンなどの配位性溶媒下および／またはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの銅キレート剤と炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、式（４）の化合物上での、ハロゲン部位Ｘ１に対するＲ６ＮＨ含有複素環の窒素またはヘテロアリールとのカップリングを媒介して、Ｌが結合である式（５）の化合物が得られる。容易に利用できるＮＨ含有Ｒ６複素環またはヘテロアリール化合物は、それに限定されるものではないが、表４の例によって例示される。]
[0138] ]
[0139] 「ウルマン法」はまた、式（４）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したヒドロキシ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＯＨ）とカップリングした場合、ＬがＯである式（５）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（４）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したメルカプト置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＳＨ）とカップリングした場合、ＬがＳである式（５）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（４）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したＨ（Ｒ１５）Ｎ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−Ｎ（Ｒ１５））とカップリングした場合、Ｌが−Ｎ（Ｒ１５）である式（５）の化合物を生成する。]
[0140] 別法として、スティルカップリングなどの他のカップリング法を利用して、式（４）の化合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）またはパラジウム二酢酸（ＣＡＳ＃３３７５−３１−３）などのパラジウム供給源、およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシン（ＣＡＳ＃６０３−３２−７）などのリガンドの存在下、式Ｒ６Ｓｎ（Ｒｘ’’）３の有機スタンナンで処理することによって、式（５）の化合物に変換することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約２５℃から約１５０℃の温度で実施することができる。かかる方法は、例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５：５０８（１９８６年）およびＴ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８０３（１９９２年）に記載されている。]
[0141] 多くのスタンナンが市販されており、または文献に記載されているが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム供給源の存在下、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化ヘテロアリールおよびヘテロアリールトリフラートから、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物およびトリフラートを用いる式（（Ｒｘ’’）３Ｓｎ）２のヘキサ−アルキルジスタンナン（式中、Ｒｘ’’は、アルキルまたはアリールである。）との反応によって、新しいスタンナンを調製することも可能である。ヘキサ−アルキルジスタンナンの例には、それに限定されるものではないが、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）が含まれる。かかる方法は、例えばＫｒｉｓｃｈｅら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８１（１１）：１９０９−１９２０頁（１９９８年）およびＢｅｎａｇｌｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８：４７３７−４７４０頁（１９９７年）に記載されている。あるいは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式有機リチウムおよびマグネシウム試薬を、塩化トリブチルスズで処理して、スティル試薬を生成することができる。これらの試薬は、スティル条件下、式（４）の化合物と反応して、式（５）の化合物を生成することができる。スティル反応を記載している参考文献は、Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：６３４３−６３４８頁（２００２年）である。]
[0142] 式（１０）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）−から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、式（４）の化合物の式（５）の化合物への変換についての先の説明と同様にして、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（６）の化合物に変換することができる。]
[0143] アルコール（５）または（６）は、それに限定されるものではないが、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メシル、塩化トシルもしくは塩化ノシルなどの塩化スルホニルＲ２３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ２３は、アルキル、フルオロアルキルまたはアリールである。）またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物（Ｒ２３ＳＯ２）２Ｏで処理した場合、それぞれ式（７）および（８）の化合物を生成する。]
[0144] スルホネート（７）または（８）は、それに限定されるものではないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、または過剰のＲ４Ｒ５ＮＨの存在下、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミン（表５参照）で処理した場合、それぞれ本発明の化合物の代表的な化合物である化合物（９）および（１０）を生成する。スルホネート（７）が単一エナンチオマーである場合、得られる化合物（９）は、アミンの置換え中にキラル中心における反転により逆配置を有する。同様に、スルホネート（８）が単一エナンチオマーである場合、得られる化合物（１０）は逆配置を有する。]
[0145] Ｒ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義した通りである式Ｒ４Ｒ５ＮＨの、多くの適切で容易に利用できるアミンが存在する。]
[0146] ]
[0147] 式（９）および（１０）の化合物の調製の別の代替手法は、先のスキーム３に概説されており、置換基の定義は、スキーム１と同じである。購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンは、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物および塩基、特にＣｓ２ＣＯ３で処理した場合、式（４）の中間体を生成する。式（９）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、スキーム１に図示した手法について前述した通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（５）の化合物に変換することができる。同様に、式（１０）の化合物の最終調製について、式（４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（４）の化合物は、スキーム１に図示した手法について前述した通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（６）の化合物に変換することができる。次いで、式（５）および（６）の化合物は、それに限定されるものではないが、デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン、ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）などの酸化剤を用いる処理によって、それぞれ式（１４）および（１５）の対応するケト誘導体に変換することができる。次いで、式（１４）および（１５）のケト誘導体は、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する還元的アミノ化によって、それぞれ式（９）および（１０）の化合物に変換される。]
[0148] 式（９）および（１０）の化合物の調製の別の代替手法は、先のスキーム４に概説されており、置換基の定義は、スキーム１と同じである。スキーム１および３に概説の手法と同様に、合成を、購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンと、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物および塩基、特にＣｓ２ＣＯ３の反応によって開始して、式（４）の中間体を生成する。スキーム１および３に図示した手法から出発して、このスキームの式（４）の化合物は、次に２つの経路の一方を介する。]
[0149] 第１経路において、式（４）のアルコールは、それに限定されるものではないが、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メシル、塩化トシルもしくは塩化ノシルなどの塩化スルホニルＲ２３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ２３は、アルキル、フルオロアルキルまたはアリールである。）またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物（Ｒ２３ＳＯ２）２Ｏで処理した場合、式（１６）の化合物を生成する。式（１６）のスルホネートは、それに限定されるものではないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、または過剰のＲ４Ｒ５ＮＨの存在下、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミン（表５参照）で処理した場合、式（１８）の化合物を生成する。式（１６）のスルホネートが単一エナンチオマーである場合、得られる式（１８）の化合物は、アミンの置換え中にキラル中心における反転により逆配置を有する。]
[0150] 第２の経路において、式（４）の化合物は、それに限定されるものではないが、デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン、ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）などの酸化剤を用いる処理によって、式（１７）の対応するケト誘導体に変換することができる。次いで、式（１７）のケト誘導体は、式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する還元的アミノ化によって、式（１８）の化合物に変換される。]
[0151] 式（９）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（９）の化合物に変換することができる。]
[0152] 「鈴木法」では、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したボロン酸（Ｒ２４＝Ｈ）またはボロン酸エステル（各Ｒ２４＝メチルもしくはアルキル、または混合した両方のＲ２４＝ピコリニル）が、ハロゲン部位Ｘ１において、それに限定されるものではないが、二酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、場合によって（ｃｙｃ−Ｈｅｘ）２ＰＲ２５（Ｒ２５は、アリールまたはビフェニル、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルである。）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリス（２−フリル）ホスフィンなどのパラジウムリガンドが添加されて、それに限定されるものではないが、水性Ｋ３ＰＯ４もしくはＮａ２ＣＯ３またはＫＦなどの塩基の存在下で、式（１８）の化合物と反応して、Ｌが結合である式（９）の化合物が得られる。]
[0153] 市販のまたは合成有機化学の科学文献に記載の通り調製することができる多くのアリール、ヘテロアリール、ならびに複素環式ボロン酸およびボロン酸エステルが存在する。式（Ｉ）の化合物の合成のための、ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の一般的な例を、先の表３に示す。]
[0154] 式Ｒ６−Ｂ（ＯＲ）２および]
[0155] のボロン酸またはボロン酸エステルは、対応するＲ６のハロゲン化物またはトリフラートから、（１）有機リチウム剤を用いて金属交換し、続いてホウ酸アルキルもしくはホウ酸ピナコールを添加すること、または（２）それに限定されるものではないが、ビス（ピナコラート）ジボロン（ＣＡＳ＃７３１８３−３４−３）もしくはビス（ピナコラート）ボランなどの試薬を用いてクロスカップリングすることのいずれかによって調製することができる。最初の方法を記載している参考文献は、Ｂ．Ｔ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２：４２０１頁（２０００年）；Ｍ．Ｄ．Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：２９９１頁（２００１年）；Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２：１２７４頁（１９９９年）；Ｒ．Ｌ．Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、８１：４９８−５０１頁（１９５９年）；およびＦ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２２２９−２２３７（２００１年）である。第２の方法を記載している参考文献は、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７：９８１３−９８１６頁（２００１年）；Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０：７５０８−７５１０頁（１９９５）；およびＴａｋａｇｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３：５６４９−５６５１頁（２００２年）である。]
[0156] ボロン酸およびボロン酸エステルの他の調製方法は、Ｏ．Ｂａｕｄｏｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６５：９２６８−９２７１頁（２０００年）に記載されており、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物またはトリフラートは、ジオキサン中トリエチルアミンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下、ピナコールボランなどのジアルキルオキシボランで処理される。]
[0157] 「ウルマン法」では、銅／ヨウ化銅（Ｉ）触媒作用が、一般にピリジンなどの配位性溶媒下および／またはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの銅キレート剤と炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン部位Ｘ１におけるＲ６ＮＨ含有複素環の窒素またはヘテロアリールと式（１８）の化合物との間のカップリングを媒介して、Ｌが結合である式（９）の化合物が得られる。「ウルマン法」はまた、式（１８）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したヒドロキシ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＯＨ）とカップリングした場合、ＬがＯである式（９）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（１８）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したメルカプト置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−ＳＨ）とカップリングした場合、ＬがＳである式（９）の化合物を生成する。「ウルマン法」はまた、式（１８）の化合物が、購入したまたは当業者に公知の方法を使用して調製したＨ（Ｒ１５）Ｎ置換アリールまたはヘテロアリール化合物（Ｒ６−ＬＨ＝Ｒ６−Ｎ（Ｒ１５））とカップリングした場合、Ｌが−Ｎ（Ｒ１５）である式（９）の化合物を生成する。]
[0158] 別法として、スティルカップリングなどの他のカップリング法を利用して、適切に置換された式（１８）の化合物を、トリス（ジベンジリジンアセトン）−ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）またはパラジウム二酢酸（ＣＡＳ＃３３７５−３１−３）などのパラジウム供給源、およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシン（ＣＡＳ＃６０３−３２−７）などのリガンドの存在下、Ｒｘ’’がアルキル、アリールまたはハロゲンである式Ｒ６Ｓｎ（Ｒｘ’’）３の有機スタンナンで処理することによって、式（９）の化合物に変換することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約２５℃から約１５０℃の温度で実施することができる。かかる方法は、例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５：５０８（１９８６年）およびＴ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８０３（１９９２年）に記載されている。]
[0159] 多くのスタンナンが市販されており、または文献に記載されているが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム供給源の存在下、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化ヘテロアリールおよびヘテロアリールトリフラートから、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式ハロゲン化物およびトリフラートを用いる式（（Ｒｘ’’）３Ｓｎ）２のヘキサ−アルキルジスタンナン（式中、Ｒｘ’’は、アルキル、アリールまたはハロゲンである。）との反応によって、新しいスタンナンを調製することも可能である。ヘキサ−アルキルジスタンナンの例には、それに限定されるものではないが、ヘキサメチルジスタンナン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）が含まれる。かかる方法は、例えばＫｒｉｓｃｈｅら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８１（１１）：１９０９−１９２０頁（１９９８年）およびＢｅｎａｇｌｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８：４７３７−４７４０頁（１９９７年）に記載されている。あるいは、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式有機リチウムおよびマグネシウム試薬を、塩化トリブチルスズで処理して、スティル試薬を生成することができる。これらの試薬は、スティル条件下、適切に置換された式（１８）の化合物と反応して、式（９）の化合物を生成することができる。スティル反応を記載している参考文献は、Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：６３４３−６３４８頁（２００２年）である。]
[0160] 同様に、式（１０）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、前述の通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（１０）の化合物に変換することができる。]
[0161] あるいは、式（９）および（１０）の化合物は、購入した（表６参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した、式（１９）のＮ保護されたヒドロキシ置換環状アミンを、式（２０）のスルホネートに変換することにより、式（２３）のジアミン中間体を最初に調製することによって調製することができる。それに限定されるものではないが炭酸カリウムなどの塩基の存在下、または過剰のＲ４Ｒ５ＮＨの存在下での式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンでのその後の置換えによって、式（２２）の化合物が得られ、これが酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での窒素の脱保護の際に、式（２３）の所望のジアミン中間体を生成する。式（２２）の被保護ジアミンは、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（ＣＡＳ＃７９０９９−０７−３、Ａｌｄｒｉｃｈ）もしくは１−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（ＣＡＳ＃３９８４８９−２６−４、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）などの市販されている式（２１）のケトアミンの還元的アミン化によって調製することもでき、または当業者に公知の方法を使用して、表６のような式（１）のヒドロキシ置換環状アミンのＮ保護型の酸化によって調製することができる。]
[0162] ]
[0163] こうして得られた式（２３）のジアミン中間体は、式（２）の化合物および塩基、または式（３）の化合物およびＣｓ２ＣＯ３のいずれかで処理した場合、式（１８）の中間体を生成する。]
[0164] 式（９）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、ＢｒまたはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、スキーム４について前述した通り、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（９）の化合物に変換することができる。]
[0165] 式（１０）の化合物の最終調製について、式（１８）の中間体は、ＢｒまたはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（１８）の化合物は、式（１８）の化合物の式（９）の化合物への変換についての先の説明と同様にして、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（１０）の化合物に変換することができる。]
[0166] ]
[0167] Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＣＯ−または−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−である式（９）および（１０）の化合物は、スキーム６に記載の通り調製することができ、置換基の定義はスキーム１と同じである。]
[0168] 式（９）の化合物の最終調製について、前述の式（２３）のジアミンは、Ｘ１＝ＮＨ２およびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（２−クロロベンゾチアゾール−６−イルアミン、ＣＡＳ＃２４０６−９０−８、ＫａｉｒｏｎＫｅｍ、ＢＰ２９、２３ Ａｖｅｎｕｅ Ｂｏｃｏｕｍａｊｏｕｒ、Ｃａｒｒｙ ｌｅ Ｒｏｕｅｔ、１３６２０、Ｆｒａｎｃｅなど）と反応して、Ｘ１＝ＮＨ２である構造（１８）の化合物を生成する。塩基の存在下、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＣＯＣｌの反応、またはＲ６ＣＯ２Ｈおよびアミドカップリング試薬との反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＣＯ−であり、Ｒ１４ａがＨである式（９）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のアミドカップリングによって導入することができる。塩基の存在下、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＳＯ２Ｃｌの反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−であり、Ｒ１４ａがＨである式（９）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ１＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のスルホンアミド形成によって導入することができる。]
[0169] 式（１０）の化合物の最終調製について、前述の式（２３）のジアミンは、Ｘ２＝ＮＨ２およびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（２−クロロ−５−ベンゾチアゾールアミン、ＣＡＳ＃８０９４５−８２−０、Ｃｈｅｍｓｔｅｐ、２０ Ａｖｅｎｕｅ Ｖｉｃｔｏｒ Ｈｕｇｏ、Ｃａｒｂｏｎ Ｂｌａｎｃ、３３５６０、Ｆｒａｎｃｅなど）と反応して、Ｘ２＝ＮＨ２である構造（１８）の化合物を生成する。塩基の存在下、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＣＯＣｌの反応、またはＲ６ＣＯ２Ｈおよびアミドカップリング試薬との反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＣＯ−であり、Ｒ１４ａがＨである式（１０）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のアミドカップリングによって導入することができる。塩基の存在下、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物とＲ６ＳＯ２Ｃｌの反応によって、Ｌが−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−であり、Ｒ１４ａがＨである式（１０）の化合物が得られる。他のＲ１４ａ基は、Ｘ２＝ＮＨ２である式（１８）の化合物の還元的アミン化およびその後のスルホンアミド形成によって導入することができる。]
[0170] ]
[0171] Ｌが−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（９）および（１０）の化合物は、スキーム７に記載の通り調製することができる。Ｌ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物の最終調製について、Ｘ１＝ＣＯＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（米国特許第３，６５４，２９６号の通り調製した２−クロロ−６−ベンゾチアゾールカルボニルクロリド、ＣＡＳ＃３７５２５−５９−０など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物が得られる。]
[0172] 同様に、Ｌ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物の最終調製について、Ｘ２＝ＣＯＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（米国特許第３，６５４，２９６号の通り調製した２−クロロ−５−ベンゾチアゾールカルボニルクロリド、ＣＡＳ＃２０４９−０６−１など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＣＯＮ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物が得られる。]
[0173] Ｌ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物の最終調製について、Ｘ１＝ＳＯ２ＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（国際公開ＷＯ２００１／７７０９２号の通り、２−クロロベンゾチアゾール、ＣＡＳ＃６１５−２０−３、Ａｌｄｒｉｃｈを、クロロスルホン酸、ＣＡＳ＃７７９０−９４−５、Ａｌｄｒｉｃｈで処理することによって調製した２−クロロ−６−ベンゾチアゾールスルホニルクロリド、ＣＡＳ＃６６０８−５０−０など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２４）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（９）の化合物が得られる。]
[0174] 同様に、Ｌ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物の最終調製について、Ｘ２＝ＳＯ２ＣｌおよびＹ＝Ｃｌである式（２）の化合物（Ｓｋｏｐｅｎｋｏ，Ｖ．Ｎ．ら、Ｕｋｒａｉｎｓｋｉｉ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ（Ｒｕｓｓｉａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ）１９７７年、４３（５）、５１８−２１頁の通り調製した２−クロロ−５−ベンゾチアゾールスルホニルクロリド、ＣＡＳ＃６６０８−４９−７など）は、最初に０℃から５℃で、次いで室温で、１当量の式Ｒ６ＮＨ（Ｒ１４ａ）のアミンおよび非求核塩基と反応して、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物を生成する。その後、塩基の存在下、１００℃および１５０℃の間で加熱しながら、Ｙ＝ＣｌおよびＬ＝−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（２５）の化合物と、１当量の前述の式（２３）のジアミンを反応させることによって、Ｌが−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−である式（１０）の化合物が得られる。]
[0175] ]
[0176] 先のスキーム４のＬ＝Ｏ、ＮＲ１５またはＳである式（９）および（１０）の化合物の調製について記載している、「ウルマン法」の一代替手法は、その構造および置換基により、塩基と化合物Ｒ６−Ｘ４（Ｘ４＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ６はＳＮＡｒ反応のために活性化されている。）の反応によって、Ｌ＝Ｏ、ＮＲ１５またはＳである式（２８）および（３１）の化合物を、先のスキーム８のＬ＝Ｏ、ＮＲ１５またはＳである式（９）および（１０）の化合物に変換するものである（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｍａｒｃｈ’ｓ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２００１年、８５０−８５９頁）。式（２８）および（３１）の化合物は、それに限定されるものではないが、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、式（２３）のジアミンを、式（２７）および（３０）の化合物とそれぞれ反応させることによって調製することができる。]
[0177] 式（２７）の化合物またはそれらの前駆体は、購入することができ（表７）または当業者に公知の方法を使用し、適切に置換された式（２６）のアニリン（表８）を、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、最初にＹ＝ＳＨである式（２７）の２−メルカプト−ベンゾチアゾールを得、続いてａ）塩化スルフリル（ＣＡＳ＃７７９１−２５−５、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝Ｃｌである式（２７）の化合物を得（Ｚｈｕ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００５年、４２、７２７−７３０頁）、またはｂ）ヨードメタン（ＣＡＳ＃７４−８８−４、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝ＣＨ３Ｓ−である式（２７）の中間体を得、続いて過マンガン酸カリウム（ＣＡＳ＃７７２２−６４−７、Ａｌｄｒｉｃｈ）などの酸化剤で酸化させて、Ｙ＝ＣＨ３ＳＯ２−である式（２７）の化合物を得ることによって調製することができる。式（２６）の化合物においてＬＨ＝ＳＨである場合、手法ａ）が好ましい。]
[0178] 式（３２）の化合物は、ピリジンなどの溶媒中、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、加熱還流した場合、Ｙ＝ＳＨである式（３３）の化合物を生成する。]
[0179] 式（３９）および（４０）の化合物は、スキーム１０に記載の通り調製することができ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、式（Ｉ）で定義した通りであり、式中、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ１５）から選択され、
化合物（３９）のＸ２は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、
化合物（４０）のＸ１は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１５は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。]
[0180] 化合物（３３）のＹは、ＳＨである。]
[0181] 購入した（表１参照）または当業者に公知の方法を使用して調製した式（１）のヒドロキシ置換環状アミンは、キシレン中、式（３３）の化合物で処理し、１５０℃に加熱した場合、式（３４）の中間体を生成する。]
[0182] 式（１）の適切で容易に利用できる多くのヒドロキシ置換アミンが存在する。かかるヒドロキシ置換アミンの例は、それに限定されるものではないが、表１に示したものによって例示される。]
[0183] 式（３９）の化合物の最終調製について、式（３４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ１、ならびに水素、クロロ（Ｘ１がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ２を有する。かかる適切に置換された式（３４）の化合物は、スキーム１に記載の通り、「鈴木法」、「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（３５）の化合物に変換することができる。]
[0184] 式（４０）の化合物の最終調製について、式（３４）の中間体は、Ｃｌ、またはより好ましくはＢｒもしくはＩから選択されるＸ２、ならびに水素、クロロ（Ｘ２がＣｌである場合を除く）、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択されるＸ１を有する。かかる適切に置換された式（３４）の化合物は、式（３４）の化合物の式（３５）の化合物への変換についての先の説明と同様にして、「鈴木法」または「ウルマン法」または「スティル法」によって、式（３６）の化合物に変換することができる。]
[0185] アルコール（３５）または（３６）は、スキーム１に記載の方法に従って、化合物（３９）および（４０）に変換することができる。]
[0186] 式（４４）および（４５）の化合物は、スキーム１１に記載の通り、（３３）と（２３）を一緒に混合することによって調製され、Ｘ１またはＸ２の一方は、カルボメトキシ［Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ］である。有機合成の業者に公知の方法に従って、エステルをカルボン酸に加水分解し、その後アミド結合を形成して、化合物（４４）および（４５）を形成することができる。]
[0187] ]
[0188] ]
[0189] 式（３０）の化合物またはそれらの前駆体は、購入することができ（表９）または当業者に公知の方法を使用し、適切に置換された式（２９）のアニリン（表１０）を、エチルキサントゲン酸カリウム（ＣＡＳ＃１４０−８９−６、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、最初にＹ＝ＳＨである式（３０）の２−メルカプト−ベンゾチアゾールを得、続いてａ）塩化スルフリル（ＣＡＳ＃７７９１−２５−５、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝Ｃｌである式（３０）の化合物を得（Ｚｈｕ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００５年、４２、７２７−７３０頁）、またはｂ）ヨードメタン（ＣＡＳ＃７４−８８−４、Ａｌｄｒｉｃｈ）との反応によって、Ｙ＝ＣＨ３Ｓ−である式（３０）の中間体を得、続いて過マンガン酸カリウム（ＣＡＳ＃７７２２−６４−７、Ａｌｄｒｉｃｈ）などの酸化剤で酸化させて、Ｙ＝ＣＨ３ＳＯ２−である式（３０）の化合物を得ることによって調製することができる。式（２９）の化合物においてＬＨ＝ＳＨである場合、手法ａ）が好ましい。]
[0190] ]
[0191] ]
[0192] 式Ｒ６−Ｘ４の化合物またはそれらの前駆体は、購入することができ（表１１）または当業者に公知の方法を使用して調製することができる。]
[0193] ]
[0194] 本発明の化合物および中間体は、有機合成の業者に周知の方法によって単離し、精製することができる。化合物の単離および精製のための従来の方法の例には、それに限定されるものではないが、例えばＦｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌによる「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５編（１９８９年）、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載の通り、シリカゲル、アルミナ、または活性炭を用いる場合による事前処理を伴う高温または低温での再結晶化によってアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体支持体上のクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力下における蒸留、真空下での昇華、および粉砕が含まれ得る。]
[0195] 本発明の化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有し、それによって該化合物は、酸で処理して、所望の塩を形成することができる。例えば、化合物は、室温以上において酸と反応して、所望の塩を生成することができ、これを沈殿させ、冷却後に濾過によって収集する。反応に適した酸の例には、それに限定されるものではないが、酒石酸、乳酸、コハク酸ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。]
[0196] 本発明の組成物
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。該組成物は、１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む。医薬組成物は、固体または液体の形態で経口投与に合わせて、非経口注入に合わせて、または直腸投与に合わせて製剤化することができる。]
[0197] 「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、非毒性の不活性な固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ワックス；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；グリコール；プロピレングリコールなど；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相溶性のある潤滑剤、ならびに製剤化の業者の判断に従って、やはり組成物中に存在することができる着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤である。]
[0198] 本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤として）、経頬（ｂｕｃａｌｌｙ）投与することができ、または経口もしくは鼻腔スプレー剤として投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与方法を指す。]
[0199] 非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤および滅菌注入液剤もしくは分散剤に再構成するための滅菌散剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等、および適切なそれらの混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステル、またはそれらの適切な混合物が含まれる。組成物の適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。]
[0200] これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にすることができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。注入可能な医薬形態の延長吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらすことができる。]
[0201] 幾つかの場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射により薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性または非晶質材料の懸濁剤を使用することによって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、これは結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁することによって達成される。]
[0202] 懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物を含有することができる。]
[0203] 所望により、より効果的な分布のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィア剤などの徐放または標的送達系に組み込むことができる。これらは、例えば細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは幾つかの他の注入可能な滅菌媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。]
[0204] 注入可能なデポー製剤は、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注入可能なデポー製剤は、身体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロエマルション内に薬物を封入することによっても調製される。]
[0205] 注入可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。]
[0206] 注入可能な製剤、例えば注入可能な滅菌水性または油性懸濁剤は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注入可能な滅菌製剤は、１，３−ブタンジオール中溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、注入可能な滅菌液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として好都合に使用される。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注入可能な製剤に使用される。]
[0207] 経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体製剤において、１つまたは複数の本発明の化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、該剤形は、緩衝剤を含むこともできる。]
[0208] ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを使用して、類似の種類の固体組成物を、軟性および硬性充填ゼラチンカプセル内の充填剤として使用することもできる。]
[0209] 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、場合によって乳白剤を含有することができ、これらが活性成分（複数可）のみを放出する、または好ましくは遅延方式で腸管のある一部において放出する組成物であってもよい。活性剤の遅延放出に有用となり得る材料の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれ得る。]
[0210] 直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性担体と混合することによって調製することができる坐剤である。]
[0211] 経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有することができる。]
[0212] 不活性な希釈剤を除いて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料などのアジュバントを含むこともできる。]
[0213] 本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。本発明の所望の化合物は、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。点眼剤、点耳薬、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものとして企図される。]
[0214] 軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤はまた、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポレチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含有することができる。]
[0215] 散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤を含有することができる。]
[0216] 本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野で公知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散している単層または多層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有することができる。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。]
[0217] リポソームの形成方法は、当技術分野で公知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下参照。]
[0218] 本発明の化合物の局所投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合には任意の必要な保存剤、緩衝剤または推進剤と混合される。点眼剤、眼軟膏剤、散剤および液剤が、本発明の範囲に含まれるものとして企図される。本発明の化合物を含む水性液体組成物も企図される。]
[0219] 本発明の化合物は、薬学的に許容される塩もしくはエステル、または無機もしくは有機酸に由来するアミドの形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩およびエステルおよびアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な医療判断の範囲に含まれ、ヒトおよび低級動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに接触して使用するのに適しており、妥当な損益比に見合っており、それらの所期の使用に関して有効である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオンならびにエステルおよびアミドを指す。]
[0220] 「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医療判断の範囲に含まれ、ヒトおよび低級動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに接触して使用するのに適しており、妥当な損益比に見合うような塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができ、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって、個別に調製することができる。適切な塩の例は、塩酸塩である。]
[0221] 代表的な酸付加塩には、それに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。本発明の化合物の好ましい塩は、酒石酸塩および塩酸塩である。]
[0222] また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどのジアルキル硫酸塩；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物および他のものなどの薬剤で四級化することができる。それによって、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。]
[0223] 薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに使用できる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。]
[0224] 塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と反応させることによって、またはアンモニアもしくは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製することができる。薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系カチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウム等を含む非毒性の第４級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。]
[0225] 「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、これには、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すものが含まれる。本発明の薬学的に許容される非毒性のエステルの例には、Ｃ１からＣ６アルキルエステルおよびＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、定法に従って調製することができる。例えば、かかるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物を、酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって、ヒドロキシ基上に付加することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、化合物を、トリエチルアミンおよびアルキルハロゲン化物、アルキルトリフラートなどの塩基と、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルと反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。それらはまた、化合物を、塩酸などの酸およびメタノールまたはエタノールなどのアルコールと反応させることによって調製することができる。]
[0226] 「薬学的に許容されるアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、アンモニア、第１級Ｃ１からＣ６アルキルアミンおよび第２級Ｃ１からＣ６ジアルキルアミン由来の本発明の非毒性アミドを指す。第２級アミンの場合、アミンは、１つの窒素原子を含有する５員または６員の複素環の形態であってもよい。アンモニア由来のアミド、Ｃ１からＣ３アルキル第１級アミドおよびＣ１からＣ２ジアルキル第２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、定法に従って調製することができる。薬学的に許容されるアミドは、アミノ基を含有する化合物を、無水アルキル、無水アリール、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アリールと反応させることによって、第１級または第２級アミン基を含有する化合物から調製される。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミンと、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることによって、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。これらはまた、化合物を、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と、分子ふるいが添加された場合と同様に脱水条件下で反応させることによって調製することができる。組成物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態の本発明の化合物を含有することができる。]
[0227] 本発明は、化学的に合成された、または式（Ｉ）の化合物のインビボでの生体内変化によって形成された薬学的に活性な化合物を企図する。]
[0228] 本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物の特定の疾患および障害を治療および予防するのに有用である。本発明の化合物の、細胞内のヒスタミン−３受容体の作用を調節する能力の重要な結果として、本発明に記載の化合物は、ヒトおよび動物における生理学的過程に影響を及ぼし得る。このように、本明細書に記載の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体によって調節される疾患および障害の治療および予防に有用である。一般に、かかる疾患および障害の治療または予防は、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体を選択的に調節することによって、本発明の化合物または組成物を単独で、または治療レジメンの一部としての別の活性剤を組み合わせて投与することによって、行うことができる。]
[0229] それに限定されるものではないが、実施例で特定されているものを含む本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対する親和性を有し、したがって本発明の化合物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥、認知症、および記憶、学習障害を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害における認知障害および機能障害、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、てんかん、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、浮遊性眩暈（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、メニエール病、前庭障害、回転性眩暈（ｖｅｒｔｉｇｏ）、肥満、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、神経障害性疼痛、変形性関節症の疼痛、ニューロパシーを含む疼痛、睡眠障害、ナルコレプシー、病理学的眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分変化、二極性障害、鬱病、強迫性障害、トゥレット症候群、パーキンソン病ならびに甲状腺髄様癌、黒色腫および多嚢胞性卵巣症候群などの疾患または状態の治療および予防に有用となり得る。ヒスタミン−３受容体モジュレーター、したがって本発明の化合物のかかる障害の予防または治療能力は、以下の参考文献に見られる例によって示される。]

权利要求:

請求項1
式の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミドもしくは放射標識体［式中、Ｚは、硫黄および酸素から選択される原子であり、ｎは、０から２の整数であり、ｐは、０から１の整数であり、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）、式−Ｌ−Ｒ６の基または式−Ｌ２ａ−Ｒ６ａ−Ｌ２ｂ−Ｒ６ｂの基であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、クロロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、フルオロ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択され、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルから選択され、またはＲ４およびＲ５は、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、式の非芳香環を形成し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルから選択され、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、ＲｘおよびＲｙは、出現するごとに独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｑは、ＯおよびＳから選択され、ｍは、１から５の整数であり、Ｒ６は、Ｌが結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ１５）−である場合には、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式から選択され、またはＲ６は、Ｌが結合である場合にはブロモであり、Ｒ６ａは、二価の５員から６員のヘテロアリール環、二価のシアノフェニル、二価の８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および二価の４員から１２員の複素環式環から選択され、Ｒ６ｂは、水素、５員から６員のヘテロアリール環、アリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環および４員から１２員の複素環式環から選択され、Ｌ、Ｌ２ａおよびＬ２ｂは、それぞれ独立に、結合、−Ｏ−、アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立に、出現するごとに、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され、Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルおよび（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）ＮＣ（Ｏ）−から選択され、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは、独立に、出現するごとに、水素および低級アルキルから選択され、ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよびホルミルから選択される。］。
請求項2
Ｒ１が−Ｌ−Ｒ６であり、Ｌが結合であり、Ｒ６が請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ６が、アリール、５員から６員のヘテロアリール環、８員から１２員の二環式ヘテロアリール環または４員から１２員の複素環式環から選択され、前記基が非置換であり、またはアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、フルオロアルコキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、アルキルチオ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）（Ｒ１４ｂ）および−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２（Ｒ１４ｂ）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ６が、フリル、イミダゾリル、イミダゾリジン−２−オニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾロニル、チアジアジノニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、オキサジアジノニル、オキサゾリジン−２−オニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾリル、ピリダジノニル、ピリドニル、ピリミジノニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、ピローロピリミジニル、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、［１，３］ジオキソラニル、キナゾリン−４−オニルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
請求項5
Ｒ６が、シアノフェニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリミジノニル、ピリジニル、ピリダジノニル、イミダゾリジン−２−オニル、オキサゾリジン−２−オニル、ピロリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、モルホリニル、キナゾリン−４−オニルおよびピロリジン−２−オニルから選択される基であり、各基が、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、アミド、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキルおよびメチルから選択される０、１または２個の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
請求項6
Ｒ３およびＲ３ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
請求項7
Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、４員から９員の非芳香環である非芳香環を形成する、請求項１に記載の化合物。
請求項8
Ｒ４およびＲ５が、それぞれが結合する窒素原子と一緒になって、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびヘキサヒドロピローロ［３，４−ｂ］ピロリルから選択される環を形成し、各環が、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロから選択される０、１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
請求項9
式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項10
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項11
式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項12
式（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項13
式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項14
式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項15
Ｒ１およびＲ２の一方がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が式の構造であり、式中、Ｘが、酸素、ＮＲ２０およびＣＲ２１Ｒ２２から選択され、ｑが、１から４の整数であり、Ｒ２０が、水素および低級アルキルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項16
Ｚが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
請求項17
式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について請求項１に記載の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項18
式（Ｘ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について請求項１に記載の通りである。）を有する、請求項１に記載の化合物。
請求項19
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；２−（３−（アゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−アミン；２−（エチル（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エタノール；（Ｓ）−（１−（１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；４−（２−（（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；（Ｒ）−３−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン；４−（２−（（３Ｓ）−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（２−（３−（アゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；４−（２−（（３’Ｓ）−２−メチル−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；４−（２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（２−（３−（エチル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−４−（２−（３−（イソプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル；（Ｓ）−２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｓ）−２−（２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；（Ｒ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；（Ｒ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｓ）−２−（３−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｓ）−６−ブロモ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｓ）−２−（１，３’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｓ）−４−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン；（Ｓ）−２−（３−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；６−ブロモ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−メトキシ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール；（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；（Ｒ）−５−ブロモ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；（Ｒ）−エチル２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート；（Ｒ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸；（Ｒ）−モルホリノ（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（２−（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタノン；（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド；（Ｒ）−イソプロピル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリン酸；（Ｒ）−メチル６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；（Ｒ）−メチル５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリネート；（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イソニコチンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３−オール；（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリミジン−２−オール；（Ｒ）−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリジン−２−オール；（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピコリンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ニコチンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ニコチンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）イソニコチンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−５−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピコリンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）チアゾール−５−カルボキサミド；（Ｒ）−６−（６−メトキシピリダジン−３−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（６−メトキシピリジン−２−イルオキシ）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）ピリダジン−３−オール；３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；６−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；４−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−モルホリン−３−オン；２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２，８−ジメチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−メチル−３−［２−（（Ｒ）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾチアゾール−６−イル］−８−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；（Ｒ）−Ｎ−エチル−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド；メチル２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート；および２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項20
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
請求項21
有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の効果を選択的に調節する方法。
請求項22
有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体によって調節される状態または障害を治療する方法。
請求項23
前記状態または障害が、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動性障害、二極性障害、認知機能障害、精神障害における認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、鬱病、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、黒色腫、メニエール病、代謝症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、情緒および注意の変調、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、疼痛、神経障害性疼痛、変形性関節症の疼痛、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害、発作、敗血症ショック、Ｘ症候群、トゥレット症候群、回転性眩暈および睡眠障害からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
請求項24
前記状態または障害が、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、記憶障害、学習障害、認知症、軽度認知機能障害、統合失調症、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、睡眠障害、疼痛、神経障害性疼痛および変形性関節症の疼痛からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
請求項25
放射性リガンドとしての、請求項１に記載の化合物の放射標識体の使用。
請求項26
（Ｒ）−６−（１−（１１Ｃ）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；（Ｒ）−２−（２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｒ）−３−（２−（３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキサゾリジン−２−オン；（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（（Ｒ）−３−（４−（１８Ｆ）フルオロ−ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピロリジン−２−オン；および（Ｒ）−Ｎ−（２−（１８Ｆ）フルオロエチル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物の使用。